1993年、『ツインズ教師』（テレビ朝日）の生徒役で女優デビュー。1995年にはNHK連続テレビ小説『走らんか!』の準主役に抜擢、そして1996年、テレビ朝日『イグアナの娘』で主人公・青島リカ役を演じ、演技力が高く評価される。1997年末のテレビ朝日系『君の手がささやいている』では、聴覚障害者が困難を乗り越えて家庭を築いていく様を演じ、人気女優としての地位を確立する。

その後、田辺エージェンシーに所属。現在は舞台の他、テレビや映画でも活動する。2004年NHK大河ドラマ『新選組!』の新選組総長山南敬助を演じて一般に名前が浸透し、2005年4月にテレビ情報誌『テレビブロス（TV bros.）』が行った「好きな男」ナンバーワンに選ばれた。2008年4月放送の単発ドラマ『世にも奇妙な物語 2008年春の特別編「フラッシュバック」』（フジテレビ）でドラマ初主演。

4月上旬に結婚することが明らかになった菅野美穂（35才）と堺雅人（39才）。ふたりの出会いは映画『大奥』（昨年12月公開）での共演。昨年1月にクランクインしたときから堺の猛攻は始まった。「現場では互いに読書が趣味ですから大盛上がりでしたよ。他の誰も割って入れないほどでしたね。控え目なタイプの堺さんに対して、菅野さんは明るいムードメーカーで、スタッフへの気遣いも抜群。自分の言葉でしっかり話すから、一緒にいて気持ちのいい女性だったと堺さんは言っていたそうです」（映画関係者）

しかし撮影中は、菅野が演技に集中していたため交際に発展しなかったという。そしてクランクアップ後の昨秋、映画のプロモーションで再会。何度も顔を合わせるうちに、菅野も堺を意識するようになったという。「改めて堺さんは菅野さんに交際を申し込んだそうです。その時、菅野さんは“結婚前提なら”って言ったと聞きました。その気持ちは本気なのね、信じていいのねという、彼女にとっては“踏み絵”のような言葉だったんでしょう。当然堺さんは、結婚したい思いで告白しているわけですから、そのままプロポーズのようになったんだと思いますよ」（前出・映画関係者）

2か月間に及んだ京都での撮影中、読書という共通の趣味があったふたりは急接近。交際3か月で、堺からのプロポーズに応えたのだった。「結婚に逃げ腰だった稲垣と比べ、堺の男らしい決断に菅野はうれしくて即OKしたそうです。その日は母親と一緒に喜びの涙を流したそうですよ」(芸能プロ関係者)ふたりは’13 年4月2日に入籍すると、その年いっぱいで菅野はウイスキーのCMを降板した。

「菅ちゃんは堺さんと一緒に山手線に乗ったりする普通のデートがとっても楽しかったみたい。やっぱり、稲垣さんのときは、店に入るときも時間差で別々で、帰りも別々。しかも、個室のある高級店ばかりだったから……。もともと彼女は、どちらかというと素朴な人だから、ありのままで付き合える堺さんといるときは、本当に幸せそうですよ」(菅野の友人)

《この度新しい命を授かりました。あらたに家族を迎えることを、夫婦ともども喜んでおります》こどもの日である5月5日に、待望の第1子を授かったことを直筆の書面で発表した菅野美穂。現在放送中のドラマ『Dr.倫太郎』(日本テレビ系)に出演の堺雅人とともに、うれしさをにじませていた。