高校1年生の時に原宿で買い物をしていた時に芸能事務所のウィルコーポレーションにスカウトされ芸能界に入る[4][5]。スカウトしてきたのが女性であったため、気を許して連絡先を教えたという[5]。その後、当初の所属事務所ウィルコーポレーションがアミューズに吸収合併されたことにより、アミューズ所属となった。

2006年、映画『紀子の食卓』でデビューし[4][5]、第28回ヨコハマ映画祭最優秀新人賞を受賞[3][4]。

2007年9月に交通事故に遭って顎の骨を折る重傷となり入院した[6][7]。オーディションで『蛇にピアス』の主演が決まった数日後のことだった[6][7]。同作ではデビュー以来初のヌードを披露し[6][7]、第32回日本アカデミー賞新人俳優賞、ブルーリボン賞新人賞などを受賞し[1][4]、ブレイクを果たす[4][7][8]。

2009年10月期、フジテレビ系月9ドラマ『東京DOGS』のヒロインに抜擢される[9]。

2010年7月期、日本テレビ系『美丘 -君がいた日々-』で地上波連続ドラマ初主演。

2013年に出演した映画『横道世之介』で第68回毎日映画コンクール助演女優賞などを受賞[10]。4月期でフジテレビ系月9ドラマ『ガリレオ』の第2シーズンのヒロインを演じる。

2014年4月期、NHK連続テレビ小説『花子とアン』でヒロインを演じ[4][6]、同年12月31日放送の『第65回NHK紅白歌合戦』で紅組司会を務めた[4]。

【吉高由里子／モデルプレス＝1月3日】女優の吉高由里子が、3日放送の日本テレビ系バラエティ番組「今夜くらべてみました　新春ゴールデンSP」（18：30～）に、女優の榮倉奈々、大島優子とともにゲスト出演。好きな男性への独特なアピール方法を明かし、スタジオを騒然とさせた。

初恋エピソードを語りあう場面で、吉高は「幼稚園の時のプールの先生が好きだった」と告白。相手の気を引こうとした吉高は、生徒を集めて説明している先生に対し、「一番前に座って、先生の足の親指の毛を抜いていました」と打ち明け、スタジオを驚かせた。